29.06.11 16:32 Uhr
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Experimentelle Evolution: DNA-Base durch synthetisches Element ersetzt

Die DNA enthält das Erbgut eines Lebewesens und ist dabei nur aus vier verschiedenen Elementen aufgebaut, die sich durch ihre Basen unterscheiden. Ein internationales Forscherteam hat es jetzt geschafft, die Base Thymin in Escherichia-coli durch das eigentlich giftige 5-Chloruracil zu ersetzen.

Große Populationen der Bakterien, die durch Genmanipulation kein Thymin produzieren können, wurden einer grenzwertigen Konzentration von 5-Chloruracil ausgesetzt. Durch Evolution gewöhnten sich manche Bakterien an diese Dosis. Wenn dies geschah, wurde die Konzentration weiter erhöht.

Nach etwa 1.000 Generationen wurde als Thymin-Ersatz ausschließlich 5-Chloruracil benutzt. Welche genetischen Mutationen für diese bemerkenswerte Anpassung nötig waren, soll im Laufe von weiteren Arbeiten untersucht werden. Die Erkenntnisse könnten sich als durchaus einflussreich entpuppen.


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WebReporter: Again
Rubrik:   Wissenschaft
Schlagworte: DNA, Ersatz, Evolution, Element, Base
Quelle: www.fu-berlin.de

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29.06.2011 16:32 Uhr von Again
 
+13 | -2
 
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Die vier Basen sind übrigens Thymin, Adenin, Cytosin und Guanin und werden oft mit A,C,T und G abgekürzt.

Es steht leider nicht in der Quelle, woher das Thymin vor der Ersetzung durch 5-Chloruracil hergenommen wurde, aber wahrscheinlich fanden sich geringe Mengen in der Lösung. Ein schönes Beispiel für Evolution.

In der Quelle wird am Ende noch über Möglichkeiten und Gefahren synthetischer Biologie berichtet. Da wird auch erklärt, was mit dem letzten Satz der News im Detail gemeint ist.

[ nachträglich editiert von Again ]
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29.06.2011 16:53 Uhr von Nashira
 
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again: wie meinste das?

"Es steht leider nicht in der Quelle, woher das Thymin vor der Ersetzung durch 5-Chloruracil hergenommen wurde, aber wahrscheinlich fanden sich geringe Mengen in der Lösung. Ein schönes Beispiel für Evolution."

thymin wird in jeder lebenden zelle hergestellt, so auch im normalfall bei den verwendeten e.coli.
erst als die wissenschaftler durch genmanipulation einen stamm hergestellt hatten, der kein thymin mehr bilden kann, konnten sie damit anfangen, das durch das uracil zu ersetzen.
für die bakterien hieß es also: friss oder stirb, bzw mutiere oder stirb

aber so abwegig ist das nicht, wenn man bedenkt, dass uracil eines der 4 basenpaare in jeder RNA ist, somit also auch bei der transskription des e. coli genoms verwendung findet, wenn auch in etwas anderer form.
auch in der RNA wird also das thymin der DNA durch uracil ersetzt.
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29.06.2011 17:17 Uhr von Again
 
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Nashira: "erst als die wissenschaftler durch genmanipulation einen stamm hergestellt hatten, der kein thymin mehr bilden kann, konnten sie damit anfangen, das durch das uracil zu ersetzen.
für die bakterien hieß es also: friss oder stirb, bzw mutiere oder stirb"
Es wird aber extra erwähnt, dass es 1000 Generationen dauert, bis man einen Stamm hatte, der "als Ersatz für Thymin ausschließlich Chloruracil zu verwenden."
Ich denke, dass man es nicht schaffen würde, wenn man gar kein Thymin hätte. Dann müssten bereits die ersten Mutanten, die sich fortpflanzen nur noch Chloruracil benutzen.

Ich denke eher, dass man geringe Mengen Thymin in der Lösung hatte, so dass es für die Bakterien einfach mal darum ging, geringe Mengen von Chloruracil einzubauen. Das wäre ja schon ein evolutionärer Vorteil. Und wenn man bei einer immer höheren Chloruracil-Konzentration diese Base auch immer besser benutzen kann, ist man der Ober-King in seiner Petrischale ;-)

"aber so abwegig ist das nicht"
Von der Struktur her ist es wohl nicht so abwegig, aber interessant ist es einfach, da Chloruracil eigentlich giftig ist.
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29.06.2011 17:57 Uhr von Nashira
 
+2 | -2
 
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naja: was jetzt e. coli betrifft, so ernährt sich das von zucker und bestimmten aminosäuren, die normalerweise im darm vorkommen.
insofern dürfte da direkt oder indirekt auch das thymin herstammen, die nährlösung muss das ja alles trotzdem enthalten haben bzw alles, was zur bildung von thymin nötig wäre...

sicher kann man zu beginn nicht nur einen reinen thymin-freien stamm einsetzen, man wird immer am anfang eine heterogene mischung aus regulären e. coli und den genmanipulierten benötigen. sonst wäre eine solche langsame anpassung bzw künstliche evolution ja auch nicht möglich. war oben etwas unglücklich ausgedrückt, ich sehs grade^^


und von den stoffwechselprodukten bzw den resten der abgestorbenen regulären bakterien stammt dann auch das thymin, das in immer geringer werdender dosis benötigt wurde, weil durch uracil ersetzt.

interessant isses natürlich trotzdem, erinnert mich an diese news über eine bakterienart im monolake, die in laborversuchen dazu gebracht werden konnte, phosphor durch das eigentlich giftige arsen zu ersetzen, auch wie hier durch langsame anhebung der toleranzgrenze und zunehmende konzentration von arsen bei gleichzeitigem stärker werdendem entzug von phosphor.

[ nachträglich editiert von Nashira ]
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29.06.2011 18:00 Uhr von limasierra
 
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oh oh Die sollen bloß aufpassen, dass nicht wieder die Bakterien die Weltherrschaft übernehmen... oder derjenige, der sie kontrolliert...
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29.06.2011 18:14 Uhr von K.T.M.
 
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@Again: "Von der Struktur her ist es wohl nicht so abwegig, aber interessant ist es einfach, da Chloruracil eigentlich giftig ist. "

Giftig ist relativ ;) Der wohl wichtigste Unterschied von 5-ClU gegenüber Thymin ist, dass 5-ClU häufiger in der Enolform als Thymin auftritt. Durch den häufigeren Wechsel zwischen Enol- und Ketoform wird dann bei der DNA-Replikation Fehler eingebaut. Die Ketoform von 5-ClU hat Adenin als komplementäre Base, die Enolform hat Guanin als komplementäre Base. So kann dann aus einem Ursprünglichen A-T Paar ein G-C-Paar oder aus G-C ein A-T werden.

"Es steht leider nicht in der Quelle, woher das Thymin vor der Ersetzung durch 5-Chloruracil hergenommen wurde, aber wahrscheinlich fanden sich geringe Mengen in der Lösung."

Spontan würd ich sagen von toten Bakterien, die abgebaut werden -> Resteverwertung


Noch interessanter wäre es, wenn die Bakterien anfangen würden das 5-ClU selbst aus Uracil zu basteln, analog zur eigentlich Umwandlung von Uracil in 5-Methyluracil (Thymin) durch die Methylierung.
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29.06.2011 18:22 Uhr von Again
 
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K.T.M. "Giftig ist relativ ;)"
Stimmt. Auch hier war ja die Dosis wichtig.

Hui. Wusste nicht, dass Chloruracil so interessante Eigenschaften hat. Dann ist es mit der Struktur wohl doch nicht so simpel, wie ich mir das gedacht habe.

Danke für die Aufklärung ;-)
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29.06.2011 18:41 Uhr von Again
 
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Matthias1979: "Die haben die Evolution bewiesen."
Dafür werden diese dämlichen E.Coli-Bakterien in Satans Darm schmorren! Werden wir dann sehen, ob sie sich auch Schwefel ins Genom einbauen!
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29.06.2011 18:42 Uhr von 338LM
 
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im Prinzip nichts neues: Ersatznukleotide lassen sich schon lange in DNA und RNA einbauen um bspw. die Replikation zu stoppen
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29.06.2011 18:52 Uhr von Again
 
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338LM: Hm. Bin kein Biologe, aber hat man es tatsächlich schon geschafft, so viel davon einzubauen oder eher in einzelne Gene?
Ich hab davor ehrlich gesagt noch gar nichts von solchen Experimenten gewusst.
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29.06.2011 19:43 Uhr von K.T.M.
 
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@Again: "Hm. Bin kein Biologe, aber hat man es tatsächlich schon geschafft, so viel davon einzubauen oder eher in einzelne Gene?
Ich hab davor ehrlich gesagt noch gar nichts von solchen Experimenten gewusst. "

Normalerweise wird so etwas als Basenanaloga eingesetzt (zumindest 5-Bromuracil) um durch die oben schon erwähnte Keto-Enol-Tautomerie die natürliche Mutationsrate zu steigern, indem es Punktmutationen begünstigt. Also das Ziel bisher war nur einen kleinen Teil einzubauen um die Mutationsrate zu steigern, in der News geht es ja darum es komplett einzubauen. Ich würd jetzt mal behaupten, dass das 5-ClU nicht ganz so mutagen wirkt wie 5-BrU und somit eine Anpassung darauf eher möglich ist. Aber das ist jetzt nur reine Spekulation von mir.
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29.06.2011 22:16 Uhr von 338LM
 
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Basenanaloga: benutzt man in Forschung und Medizin schon länger. So setzt man Purinanaloga z.B. zur Chemotherapie (als Zytostatika) oder auch als Immunsuppressivum ein.

Capecitabin oder Gemcitabin wären z.B. solche Chemotherapeutika. 5-Flucytosin funktioniert nach dem selben Prinzip und ist ein Antimykotikum....

Wie gesagt, das keine Neuigkeit und die Molekularbiologie geht noch viel weiter. Selbst vermeintlich so einfache Medikamente wie z.B. Cortison verändern die Expressionsrate von 50-100 Genen ihrer Zielzellen durch Bindung an Glucocorticoidrezeptoren, Dissotiation, Dimerisierung, Internalsierung und Bindung an GREBs...

Die Medizin bewegt sich längst im Molekularbereich.

[ nachträglich editiert von 338LM ]
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29.06.2011 22:28 Uhr von Again
 
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338LM: "benutzt man in Forschung und Medizin schon länger."
Das schon. Aber hier wird das Chloruracil ja bevorzugt und im gesamten Genom eingebaut. 5-Fluoruracil wird ja zb deswegen eingesetzt, weil es bei der RNA-Produktion zu Fehlern führt.

"Selbst vermeintlich so einfache Medikamente wie z.B. Cortison verändern die Expressionsrate von 50-100 Genen"
Bei Cortison wird doch das Genom nicht umgebaut, oder?

Bist du zufällig Mediziner oder Pharmakologe?
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29.06.2011 22:57 Uhr von 338LM
 
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Again: der Einbau hängt von der Verfügbarkeit ab, aber das Prinzip ist dasselbe wie bei gängigen Chemotherapeutika. Du musst mir wohl verzeihen, dass ich das ganze von einem gewissen Standpunkt aus sehe.

Cortison beeinflusst die Expression von Genen, supprimiert oder exprimiert....mit ein Grund für die Cushing Symptomatik nach 7,5-10 mg pd über lange Zeit.
Der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor bindet nach der Internalisierung als Homodimer, an spezifische DNA Abschnitte (glucocorticoid response element, imperfektes Palindrom) in den regulatorischen Abschnitten der Zielgene, und kann dann über Rekrutierung von Koaktivatoren die Transkriptionsrate steigern. Koaktivatoren sind z.B. CREB Binding Proteine, SRC1 usw...diese können dann z.B. über Histon Acetylierung die Chromatinstruktur ändern....
Der ligandengebundene Rezeptor kann aber auch, ohne direkt an die DNA zu binden über Protein-Protein Wechselwirkungen unter Zuhilfenahme von Koregulatoren (NF kappa B usw.) die Gentranskription hemmen...

In Wahrheit ist das ganze noch sehr viel komplexer, aber ich hab gerade keine Lust das in voller Länge nochmal nachzuschlagen :)

Ich bin Mediziner

[ nachträglich editiert von 338LM ]
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29.06.2011 23:25 Uhr von K.T.M.
 
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@Again und 338LM: Könnte es sein, dass ihr aneinander vorbei redet?

Medizinisch gesehen ist die Verwendung von Basenanaloga nichts Neues. Aber darum geht es doch in der News eigentlich gar nicht, da das Ziel ein anderes ist. In der Medizin geht es darum, dass die Zelle dadurch abstirbt. Hier hat man versucht die DNA zu ändern indem man Thymin mit 5-ClU ersetzt ohne dass dabei die Zelle abstirbt.


Noch ein bisschen klugscheißen zum Schluss.
Cortison (hat am 11. C-Atom eine Carbonyl-Gruppe) ist die inaktive Form. Was ihr meint ist Cortisol (hat am 11. C-Atom eine Hydroxy-Gruppe), welches auch gern als Hydrocortison bezeichnet.
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29.06.2011 23:37 Uhr von 338LM
 
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ich korrigiere: auf Cortisol (es ist schon spät :), aber nehmen wir dann doch lieber Prednisolon, oder meinetwegen Glucocorticoid.

Mir geht es um das Prinzip und das ist nicht Neues. Ob der Prokaryont dabei am Leben bleibt oder nicht ist meiner Ansicht nach sekundär, da der eigentliche Durchbruch die Verwendung von Basenanaloga darstellte.
Wenn ich Escherichia keine Gelegenheit für Thymin gebe, aber dafür ein Analogon, wird es sich anpassen, dazu trägt schon die in vitro Generationszeit von etwa 20 min bei...
EHEC kann sich auch "einfach so" EAEC Erbgut einverleiben, um nur ein Beispiel zu nennen...
Ich bin Doktorand der Mikrobiologie und mich überrascht an Bakterien mitlerweile kaum noch etwas.
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29.06.2011 23:54 Uhr von 338LM
 
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weiß jemand: wie man die 5-Methyluracilsynthese abgeschaltet hat ?

Acetylierung der für die Synthase benötigten Sequenz ?
Basenexcision ?
Oder den Methyldonor entzogen (N5,N10 THF) ?
Der THF Zyklus muss ja wohl weiterlaufen...

Ist die Studie schon komlplett veröffentlicht ?

Wäre interessant zu wissen...
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30.06.2011 00:02 Uhr von Again
 
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338LM: "Ob der Prokaryont dabei am Leben bleibt oder nicht ist meiner Ansicht nach sekundär, da der eigentliche Durchbruch die Verwendung von Basenanaloga darstellte. "
Hm. Das finde ich nicht. Ich weiß nicht ob du die Quelle gelesen hast, aber am Ende geht es um die Anwendung. Falls man mal synthetische Bakterien herstellen kann, die irgendeinen Job erfüllen, besteht die Gefahr, dass sie ausbüchsen und bestehende Arten bedrohen. Falls die künstlichen Stämme aber andere Basen bevorzugen, werden sie einfach sterben, wenn sie nicht mit diesen versorgt werden.

Hier spielt es eine entscheidende Rolle, ob die Bakterien überleben oder nicht.

Naja, aber man kann das meiste so oder so sehen ;-)

Also ich weiß leider nur, was da in der Quelle steht. Sorry.

[ nachträglich editiert von Again ]
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30.06.2011 00:07 Uhr von K.T.M.
 
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@338LM: Auf die schnelle hab ich folgendes gefunden.

"In E. coli, the biosynthesis of thymine nucleotides can be disabled by simply disrupting the thyA gene for thymidylate synthase, which produces deoxythymidine monophosphate (thymidylate, dTMP) from deoxyuridine monophosphate (deoxyuridylate, dUMP) and methylenetetrahydrofolate, with the release of dihydrofolate"

Quelle: http://onlinelibrary.wiley.com/...
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30.06.2011 00:37 Uhr von 338LM
 
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@Again: synthetische Organismen gab es schon vorher, wenn Interesse besteht, lies dir mal diesen Abstract durch:

http://www.sciencemag.org/...

Wir beeinflussenseit wir auf dieser Erde wandeln die Evolution von Bakterien, Staph. aureus wäre niemals ein Problem gewesen ohne die Selektion durch den Menschen und heute gibt es Fälle in den USA mit Coinfektionen zwischen MRSA und VREs die nicht mehr behandelt werden können.
Die Büchse der Pandora steht längst weit offen...aber du hast natürlich recht, kein Grund unvorsichtig damit rumzuspielen.
Aber ich bin mir ziemlich sicher, dass die modifizierten E.colis in freier Wildbahn ganz schnell anfangen Gene mit anderen Arten zu tauschen, eine Seite wird ganz sicher profitieren und für Escherichia ist es kein Problem die abgeschaltete Genomsequenz von Wildtypen zu übernehmen et voilá produziert der Stamm wieder fleissig Thymin....Konjugation machts möglich.

@K.T.M.

danke, das hatte ich mir fast gedacht, plain and simple ^^

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